Testes com vírus da dengue em voluntários indicam promessa de medicamento experimental.

Pedir às pessoas que sejam injetadas com um vírus debilitante, mesmo uma versão enfraquecida dele, é uma tarefa difícil – mas também é uma maneira poderosa e rápida de testar um antiviral experimental em um pequeno estudo. Assim, uma equipe liderada por Anna Durbin, especialista em doenças infecciosas da Escola de Saúde Pública Bloomberg da Universidade Johns Hopkins, recrutou recentemente 31 voluntários, que receberam pagamentos em dinheiro para ver se um composto desenvolvido pela Johnson & Johnson (J&J) poderia se tornar o primeiro medicamento para prevenir infecções pelo vírus da dengue, um patógeno transmitido por mosquitos que causa o que às vezes é chamado de febre quebra-ossos.

Na dose mais elevada utilizada, o composto proporcionou um escudo amplamente eficaz contra o vírus, prevenindo completamente a infecção ou limitando a replicação viral. Durbin relatou os resultados na semana passada na reunião anual da Sociedade Americana de Medicina Tropical e Higiene. O medicamento candidato, JNJ-1802, inibe uma interação entre duas proteínas virais que deve ocorrer para que o vírus da dengue se copie. Embora já existam vacinas contra a dengue no mercado, elas não funcionam igualmente bem contra os quatro “sorotipos” diferentes de dengue que infectam os humanos, e também são necessárias várias injeções e muitos meses para construir imunidade suficiente, observa o virologista Marnix Van Loock. que dirige P&D para patógenos emergentes na J&J. Um antiviral, por outro lado, poderia oferecer às pessoas proteção rápida durante um surto e durante o tempo em que o tomarem, diz ele.

A empresa espera que o JNJ-1802 também funcione como tratamento, mas o estudo de desafio humano de Durbin , o primeiro para um potencial medicamento contra a dengue, começou com o nível inferior de prevenção. Os participantes tomaram comprimidos contendo uma das três doses do medicamento ou um placebo durante 5 dias e, em seguida, receberam uma injeção de uma cepa do vírus da dengue que normalmente causa erupção na pele, mas poucos outros sintomas. Eles então continuaram a tomar o medicamento ou placebo por mais 21 dias. Pessoas que receberam doses baixas ou médias do medicamento ainda foram infectadas pelo vírus da dengue e desenvolveram erupções cutâneas. Mas seis das 10 pessoas que tomaram a dose mais elevada não apresentavam sinais de infecção. Nos outros quatro, o vírus cresceu mais lentamente do que nos grupos de doses mais baixas, e apenas três desenvolveram sintomas. A droga não causou efeitos colaterais graves.

O estudo, financiado conjuntamente pela empresa e pelos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA, é o primeiro teste em humanos de um medicamento contra a dengue a mostrar sucesso, diz Van Loock. Estudos de fase 1 mostraram anteriormente que o medicamento era seguro, e a empresa agora tem em andamento um estudo de fase 2 , controlado por placebo, que visa inscrever quase 2.000 pessoas em 10 países da América Latina e da Ásia. Os resultados são esperados até 2025.

O grupo de Durbin é especializado em testes de desafio humano – também conhecidos como modelos controlados de infecção humana – e já usou a estratégia para testar vacinas contra dengue e zika. Ela discutiu o significado – e os limites – de seu pequeno ensaio com a Science e compartilhou suas opiniões sobre as perspectivas futuras do medicamento J&J . Esta entrevista foi editada por questões de brevidade e clareza.

P: É fascinante que você possa obter dados significativos de um estudo humano tão pequeno.
R: É por isso que gosto de estudos de desafios humanos. Esse tipo de estudo é realmente para agilizar o desenvolvimento. Em vez de fazer estudos com 30 mil pessoas para mostrar que algo falhou, você pode ter uma noção melhor do potencial de sucesso ou fracasso nesses tipos de estudos, se eles forem bem elaborados. Mas é realmente uma prova de conceito para algo que você está avaliando. Não substitui grandes estudos de segurança ou estudos de eficácia. Mesmo que você observe a eficácia do medicamento em um teste de desafio, terá que voltar atrás e mostrar, em uma situação da vida real, que ele funciona.

P: O que você acha que teria acontecido se o medicamento falhasse em todas as doses?
R: Se não funcionasse neste estudo, o complexo teria sido abandonado. Mas funcionou . [Van Loock concorda que há uma “alta probabilidade” de a J&J ter cancelado o estudo de fase 2 se o estudo de desafio falhasse.]

P: Qual foi o vírus da dengue usado no estudo de desafio?
R: É derivado de uma [cepa de dengue] que causou sintomas clínicos leves na Indonésia na década de 1970. Os Institutos Nacionais de Saúde [no início dos anos 2000] removeram 30 nucleotídeos dele, na esperança de que isso o atenuasse [para produzir ainda mais uma vacina candidata]. Mas quando a transmitiram a primatas não-humanos, não foi de todo atenuada. Portanto, era uma cepa de vacina abandonada. Pensamos, bem, poderíamos usar isso talvez como uma cepa de desafio, porque temos viremia, [crescimento do vírus no sangue] em todos que a contraem. Ele se replica com o mesmo título [quantidade no sangue] e pela mesma duração que o vírus do tipo selvagem. E tem essa erupção cutânea muito característica em cerca

de 90% a 100% das pessoas que a contraíram. Reduz a contagem de glóbulos brancos e a contagem de plaquetas, mas não para níveis perigosos.

P: Então pode causar doença sintomática?
R: Em nosso modelo, administramos em um título muito baixo e causa uma erupção cutânea muito significativa e com muita coceira em todo o corpo. Também causa mialgia e artralgia [dores musculares e articulares], mas não causa febre. Os sintomas geralmente aparecem por volta do 10º ou 12º dia após a inoculação e podem durar de 5 a 12 dias.

P: O vírus de desafio que você usou é o sorotipo 3. O medicamento funcionaria contra os outros três sorotipos da dengue?
R: O medicamento é específico para todos os quatro sorotipos da dengue. Nosso vírus de desafio é menos sensível à droga do que os outros três sorotipos. Então pensamos que este é um teste mais rigoroso, porque se funcionar contra este, deverá funcionar contra os outros.

P: Você injetou esse vírus nas pessoas. Por que você não fez mosquitos infectados picá-los?
R: Uma das razões pelas quais esta cepa foi escolhida como candidata a vacina é porque ela não se replica bem em mosquitos. E é também por isso que podemos fazer esses estudos como estudos ambulatoriais: não precisamos nos preocupar com a transmissão de mosquitos em Maryland, onde temos mosquitos Aedes albopictus que podem transmitir o vírus da dengue.

A outra razão é que este é um modelo de infecção humana controlada . É difícil saber quanto vírus seria realmente transmitido pelo mosquito. [Com injeções diretas] sabemos que temos 100% de infecciosidade, então podemos potencializar estudos com muito menos voluntários. Se apenas 60% das pessoas realmente fossem infectadas após a picada do mosquito, teríamos que inscrever muito mais.

P: Você acha que injetar um vírus em alguém fornece uma dose maior ou menor do que um mosquito que os infecta?
R: Sabemos que a saliva do mosquito contém alguns fatores, anticoagulantes e coisas assim, que podem ou não melhorar a infectividade. É uma questão importante.

P: Foi estranho ver sua equipe injetar dengue nas pessoas?
R: Estou tão acostumado com isso agora. Para mim, é como dar uma vacina.

P: Quanto os voluntários recebem para participar do estudo?
R: Eles recebem US$ 125 por cada consulta ambulatorial, e a remuneração total em 3 meses ficou entre US$ 2.000 e US$ 3.000.

P: O que você acha deste candidato a medicamento e de sua promessa?
R: Pode funcionar como profilático para determinados ambientes. A fase 2, estudo profilático que eles estão fazendo, é em um grupo de pessoas em uma área endêmica, para dizer: “OK, se dermos esse medicamento, durante uma temporada de dengue ou por um determinado período de tempo, vamos ver uma prevenção significativa da infecção por dengue?” Pode funcionar como profilático para determinados ambientes.

A empresa está se perguntando se você poderia usar isso como profilático em um ambiente de surto. Em um mundo perfeito onde o medicamento fosse gratuito e se não houvesse efeitos colaterais, claro. Mas sabemos que as drogas não serão gratuitas. E nos países onde ocorrem os surtos, não vejo que tenham condições de arcar com isso.

[Van Loock diz que a empresa fornecerá acesso ao medicamento em países com recursos limitados se os testes de campo provarem que é seguro e eficaz.]

Penso que poderia ser muito útil como profilático para viajantes, para militares e, potencialmente, para pessoas para as quais a vacina contra a dengue não é indicada. Então, mulheres grávidas, pessoas imunocomprometidas. E acho que pode ser útil como terapêutica se for administrado a tempo. Esses estudos têm que avançar.

P: Um medicamento que trate a dengue é uma necessidade mais premente do que um que previna infecções?
R: A primeira coisa que a empresa está fazendo é estudar esse medicamento como profilático na área, o que faz sentido. Esta é a primeira vez que um antiviral contra dengue mostra algum efeito. A ressalva é que outros antivirais contra dengue eram normalmente testados em pessoas que chegavam e eram hospitalizadas por dengue. A razão pela qual nenhum deles mostrou qualquer efeito provavelmente é porque foram iniciados muito tarde na infecção. Se alguém chegar e você suspeitar de dengue, você deve tratá-lo enquanto recebe os exames, para que possa iniciá-lo mais cedo. Este é o próximo estudo que quero fazer: se iniciarmos este número X de dias após o desafio, veremos uma redução no vírus?

P: O que vem a seguir para este medicamento?
R: A empresa está reformulando agora para analisar duas coisas diferentes. Um deles são os diferentes regimes de dosagem – semanalmente, o que seria muito mais conveniente como profilático, do que diariamente. E então, usando os dados que obtivemos do estudo de desafio para refinar melhor seu perfil farmacocinético, formulando-o para obter títulos ainda mais elevados dos medicamentos nas pessoas.

P: Mas ainda há um longo caminho pela frente antes de chegar ao mercado.
R: Tem um longo caminho. A profilaxia da dengue poderia desempenhar um papel, mas ainda acho que o papel principal de um antiviral seria o tratamento. E ainda precisa ser demonstrado que você pode cronometrar corretamente sua administração para surtir efeito.

Leia a matéria original em inglês:https://www.science.org/content/article/infecting-volunteers-dengue-virus-shows-experimental-drug-s-promise

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